24 Marzo 2021

BVD

Istituto Zooprofilattico Sperimentale

La
diarrea virale bovina (BVD) è una malattia infettiva del bovino che impatta
moltissimo, a livello economico, sia nella realtà degli allevamenti da latte
che in quelli da carne.

L’agente
causale è un virus a RNA appartenente alla famiglia Flaviviridae, genere
Pestivirus, definito come BVDV (Bovine Viral Diarrhea Virus). Morfologia,
struttura, resistenza agli agenti fisico-chimici, organizzazione del genoma e
proprietà biologiche (fitopatogenicità, tropismo per organi linfoidi ed
endoteli vasali) sono comuni, pertanto, a quelle degli altri Pestivirus.

Da
un punto di vista strutturale, il virus BVDV è costruito da:


un nucleocapside proteico (diametro 40- 60 nm) contenente l’acido nucleico
(RNA)


una membrana lipidica (envelope) che avvolge la particella proteica.

 L’RNA monocatenario codifica per una
poliproteina di circa 4000 kDa, che è scissa, ad opera di proteasi cellulari e
virali, in proteine strutturali (C, Erns, E1, E2) e non strutturali (Npro,
NS2-3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B).

La
proteina strutturale Erns è proteina target delle prove virologiche basate sui
test ELISA; le glicoproteine E1 ed E2, target degli anticorpi neutralizzanti.

La
proteina “non strutturale” NS2-3 differenzia i ceppi in due biotipi:
citopatogeni e non citopatogeni.

Sulla
base di proprietà antigeniche e genetiche si distinguono due tipi di BVDV.
BVDV-1 comprendente la maggioranza degli isolati virali “classici”; BVDV-2
comprendente gli isolati virali che causano quadri clinici caratterizzati da
malattia acuta mortale accompagnata da trombocitopenia ed emorragie.

Un
terzo genotipo corrisponde ai Pestivirus atipici appartenenti al gruppo HoBi-like;
si tratta di ceppi perfettamente sovrapponibili dal punto di vista
patogenetico/clinico ai ceppi BVDV classici 1 e 2, ma la distanza da questi, a
livello genomico e antigenico, non ha ancora portato ad un riconoscimento
ufficiale dei virus HoBi-like come terzo genotipo del virus BVDV (Bauermann et
al., 2013).

A
livello europeo, è netta la prevalenza dei ceppi BVDV1, modesta la presenza di
BVDV2 (<10% dei ceppi identificati in campo), mentre ceppi HoBi-like sono
segnalati per ora solo in Italia meridionale (Decaro et al., 2011 - Cavirani et
al., 2013 - Luzzago et al., 2014 - Schirrmeier, 2014).

Gli
isolati virali nord americani appartengono, invece, nel 50% dei casi alla
specie BVDV-2(Ahn et al. 2005 - Fulton et al., 2005).

Il
perché di questa diversa distribuzione dei genotipi non è chiaro, tanto più che
in Europa fino a pochissimo tempo fa i vaccini disponibili contenevano soli il
genotipo 1, quindi (in teoria) la diffusione del genotipo 2 sarebbe dovuta
essere stata facilitata da un meccanismo di immunità selettiva.

Tutti
e tre i genotipi condividono il meccanismo patogenetico classico dell’infezione
da BVDV, ovvero:

Il
fenomeno dell’immunotolleranza dei ceppi non citopatogeni (ncp)

Il
quadro clinico della “malattia delle mucose”, tipico dei soggetti immunotolleranti
nei quali si sviluppa l’infezione da variante citopatogena (cp) del ceppo ncp
in essi presente (recentemente descritto anche per i ceppi HoBi-like – Decaro
et al., 2014)

Gli
stipiti non citopatogeni (NCP) rappresentano la stragrande maggioranza degli
stipiti circolanti e quindi possono essere considerati i normali stipiti di
BVDV presenti in natura. Questi stipiti sono in grado di dar luogo ad infezione
persistente a seguito di infezione congenita nel primo periodo della vita
fetale.

Gli
stipiti citopatogeni (CP) compaiono per mutazione dai ceppi NCP, generalmente
non danno viremia, non hanno tendenza a diffondere, non infettano i feti, la
loro escrezione è ridotta, si isolano da soggetti con malattia delle mucose
dove sono contemporaneamente presenti stipiti NCP.

La
patogenesi dell'infezione da BVDV è piuttosto complessa, la risposta degli
animali all'infezione e i diversi quadri clinici dipendono da una serie di
fattori che interagiscono fra loro. Fra quelli legati all'ospite possiamo
elencare:

-
lo stato di immunocompetenza o di immunotolleranza nei confronti di BVDV;

-
lo stato immunitario nei confronti di BVDV: non immune, immune per immunità
passiva di origine materna, immune per immunità attiva (per precedente
infezione o vaccinazione);

-
lo stato di gravidanza ed il momento della gravidanza;

-
la presenza o meno di altre infezioni intercorrenti;

-
il grado di stress ambientale al quale è sottoposto l'animale.

A
loro volta, data la variabilità genetica di BVDV, le differenze fra stipiti possono
avere un ruolo importante nella patogenesi.

Infezione
primaria dopo la nascita

Avviene
nel corso della vita postnatale in animali immunocompetenti, non immuni, ed è
causata da stipiti di BVDV-1 del biotipo NCP. Nella maggior parte dei casi
queste infezioni sono asintomatiche o presentano quadri clinici benigni. Il
virus penetra attraverso la mucosa oronasale, si replica nel primo tratto
respiratorio, nelle tonsille e nei linfonodi regionali e si dissemina
nell'organismo come virus libero o associato ai leucociti. Questo tipo di
infezione evoca una risposta immunitaria umorale e cellulare che protegge
l'animale per tutta la vita. Durante l'infezione si ha uno stato di
immunodepressione temporanea che favorisce le infezioni concomitanti, in
particolare quando i soggetti sono sottoposti a fattori stressanti ambientali.
Per questo l'infezione primaria postnatale può contribuire all'insorgenza di
patologie respiratorie ad eziologia multifattoriale.

I
sintomi più frequentemente segnalati in capi così infettati sono: diarrea,
aborto e forme respiratorie (Ahn et al., 2005). Si tratta spesso di quadri
clinici di modesta gravità, ma sono descritti ceppi più spiccatamente
aggressivi (Ridpath, 2010 - Brodersen et al., 2014).

Infezione
intrauterina

BVDV
infetta raramente feti di bovine sieropositive perché la presenza di anticorpi
è in grado di prevenire l'infezione transplacentare.

L'infezione
di bovine gravide non immuni comporta invece inevitabilmente infezione della
placenta e passaggio del virus al feto. Le conseguenze dell'infezione nel feto
sono varie e dipendono principalmente dal momento della gestazione e dalle
caratteristiche del virus infettante.

Bovine
che si infettano in vicinanza dell'inseminazione presentano tassi di
concepimento più bassi del normale. Il virus è in grado di determinare una
prolungata ooforite e questo può essere causa di ritorni in calore ripetuti.

L'infezione
durante il primo trimestre di gravidanza è particolarmente pericolosa e si
possono avere mortalità embrionale, morte fetale con riassorbimento,
mummificazione fetale, aborto.

Se
l'infezione avviene nel secondo trimestre di gravidanza, periodo durante il
quale si completa l'organogenesi fetale ed inizia lo sviluppo del sistema
immunitario, il feto può andare incontro ad una serie di malformazioni e
alterazioni teratologiche soprattutto a carico di SNC, occhio, tegumento,
sistema muscolo scheletrico. Una conseguenza della infezione del feto a partire
dal 30° giorno di gestazione e fino al 120° è lo sviluppo di immunotolleranza.
Poiché in tale periodo il sistema immunitario non è sviluppato, il feto non
riconosce gli antigeni virali come estranei e li accetta come antigeni propri.
Pertanto, se il feto sopravvivrà all'infezione e giungerà a termine, nascerà un
vitello immunotollerante e persistentemente infetto (PI).

Il
fenomeno dell'immunotolleranza è strettamente specifico per il corredo
antigenico del virus che ha infettato il vitello durante la sua vita fetale, ma
non preclude lo svilupparsi di una risposta immunitaria verso stipiti antigenicamente
diversi con i quali l'animale PI potrà venire a contatto durante la vita
postnatale. Gli anticorpi anti BVDV che talvolta possono ritrovarsi nel siero
di vitelli PI, a parte quelli di origine materna assunti con il colostro,
derivano da contatti con stipiti diversi antigenicamente con i quali il
soggetto è venuto in contatto durante la vita postnatale.

Malattia
delle mucose (MD)

Le
prime informazioni sulla patogenesi della MD furono raccolte intorno agli anni
1960 quando si iniziò ad utilizzare vaccini vivi attenuati contenenti stipiti CP
di BVDV. Infatti, ci si rese conto che questi vaccini potevano determinare, in
alcuni casi, l’insorgenza di una forma di MD post-vaccinale.

Perché
si sviluppi la MD, un animale Persistentemente Infetto (PI) con uno stipite NCP
deve successivamente infettarsi con uno stipite CP antigenicamente omologo al
primo. Sull'origine degli stipiti CP studi genetici hanno dimostrato che questi
derivano per mutazione spontanea direttamente dallo stipite NCP nell'animale PI.
Se lo stipite CP insorto in un soggetto PI si diffonde ad altri soggetti PI,
anche questi manifesteranno MD, a condizione che i due virus (CP e NCP) siano
antigenicamente omologhi. Questa eventualità è possibile all'interno del
medesimo allevamento. La teoria della doppia infezione spiega anche perché
alcuni animali PI possono non manifestare mai la MD e perché alcuni animali
manifestino una forma di MD a decorso protratto, definita cronica. Questi
ultimi soggetti PI si superinfettano con uno stipite CP parzialmente omologo
rispetto al virus che ha determinato l'immunotolleranza.

Infezione
clinica acuta

Si
manifesta in soggetti immunocompetenti infettati da ceppi NCP cosiddetti
“trombocitopenici”, finora descritti invariabilmente all’interno del genotipo
2. Caratterizzata dalla comparsa di un grave quadro emorragico con
significativa letalità. Si tratta di eventi piuttosto rari, strettamente legati
all’elevata virulenza di questi ceppi trombocitopenici, la quale peraltro si
rileva solo in alcuni dei ceppi virali appartenenti al genotipo 2, mentre la
maggioranza degli altri si comportano come un normale ceppo a patogenicità
“convenzionale”.

Quadri
trombocitopenici sono riportati anche in seguito all’infezione da genotipo 1
(Blanchard et al. 2010), ma non rivestono il carattere di rilevanza clinica
descritto per questi ceppi ipervirulenti del genotipo 2; resta fermo il fatto
che non tutti i ceppi di BVDV2 sono trombocitopenici, e che molti fra essi si
comportano come i comuni ceppi BVDV1 a patogenicità “convenzionale” (Hamers et
al., 2000a). Ipertermia, diarrea grave e sintomi respiratori importanti si
osservano in modo sistematico, unitamente ad una profonda alterazione di alcuni
parametri ematici (trombocitopenia, anemia) ed esito spesso infausto: da sottolineare
è che si tratta della conseguenza di un’infezione di per se da ceppo ncp, senza
la sovrapposizione di ceppi cp come nella classica malattia delle mucose.

 Riassumendo oggi sappiamo che:

-
All'origine degli animali PI c'è l'infezione durante la vita fetale dal 30° al
120° giorno di gestazione;

-
I soggetti PI risultano immunotolleranti verso stipiti virali antigenicamente
omologhi a quello che ha infettato il feto;

-
Solo i soggetti PI possono andare incontro a MD;

-
Mentre gli animali PI sono infetti soltanto con uno stipite del biotipo NCP,
quelli colpiti da MD sono infetti con due stipiti antigenicamente omologhi di
virus, uno NCP ed uno CP.

In
ogni caso, a prescindere dalla variabilità delle manifestazioni cliniche legate
(anche) ai diversi meccanismi patogenetici coinvolti, la regola generale è che
la BVD è una malattia ad andamento cronico, subdola, con sintomi aspecifici,
dove comunque assume un aspetto predominante l’impatto economico sulle
produzioni (Houe, 2003) anche se molto dipende anche dalla diversa virulenza
dei ceppi, dal sovrapporsi di infezioni concomitanti ed altro ancora.

Nell’allevamento
da latte, le principali voci di danno sono rappresentate da:

-
Calo della produzione lattea, correlato direttamente all’infezione (Beaudeau et
al., 2004) e indirettamente (allungamento dell’interparto, patologie mammarie
intercorrenti da immunodepressione)

-
Aumento della mortalità fra i vitelli

-
Riduzione del prezzo del latte per aumento delle cellule somatiche in misura
tale da giustificare l’applicazione di misure di controllo non solo nelle
aziende infette (per risanare), ma anche in quelle indenni (per prevenire
l’introduzione del virus)

Anche
nella linea vacca-vitello, quindi in aziende che non conferiscono latte,
l’impatto economico dell’infezione da BVDV si conferma importante (Gunn et al.,
2004).

A
livello territoriale, indagini retrospettive di costo-beneficio, svolte in
Norvegia (Valle et al., 2005) ed in Svizzera (Häsler et al. 2012), indicano un
vantaggio economico a favore di una politica di controllo della malattia
rispetto al non controllo, sottolineando al tempo stesso la necessità di
mitigare le misure di controllo (e quindi le relative spese) quando la
prevalenza di infezione scende a livelli molto bassi (Häsler et al. 2012). A
favore dell’introduzione di una politica di controllo sono anche i risultati di
simulazioni in previsione dell’avvio di piani di controllo nazionali (ad ed. in
Irlanda - Stott et al., 2012; in Scozia - Weldegebriel et al., 2012).

Un'altra
conseguenza legata all’infezione da BVD è rappresentata dal divieto di
commercializzazione del seme e degli embrioni non conformi alle leggi nazionali
(Legge 126/63; D.P.R. 505/82, 226/92, 241/92). Possibili limitazioni derivano
anche dal blocco della movimentazione animale in caso d’implementazione di un
piano di controllo obbligatorio.

A
causa dell’andamento notevolmente variabile dell’infezione è difficile fare una
stima dell’impatto economico della BVD sulla realtà zootecnica. Esistono
pertanto dati estremamente diversi: alcuni autori hanno riportato perdite per
13-160€ all’anno per vacca (con punte di oltre 400€), altri circa 200-300€
vacca/anno.

La
pratica vaccinale ed il ricorso alla terapia medica delle infezioni secondarie
(costi variabili a seconda della terapia, efficacia scarsa) hanno
indiscutibilmente il loro impatto sui costi complessivi.

La
BVD è stata aggiunta dalla World Organisation for Animal Health (OIE) alla
lista delle malattie del bovino prioritarie per il commercio internazionale.
Attualmente in diversi parti dell'Europa BVD è sottoposta a piani di controllo
su base volontaria. Nei paesi scandinavi l'eradicazione è iniziata già nel 1994
ed ha consentito di raggiungere l'obiettivo in circa 10 anni. L'Austria ha
iniziato un piano su scala regionale nel 1997, estendendolo a tutto il
territorio nel 2004. Piani di controllo più o meno estesi sono in corso in
Bretagna (Francia), Olanda, Germania, Grecia, Galizia (Spagna) e, per quanto
riguarda l’Italia, in Trentino Alto Adige e nel Friuli Venezia Giulia.

La
diagnosi può essere posta non tanto su base clinica (dove non è facile
formulare un sospetto più o meno fondato), quanto piuttosto su base
laboratoristica, per via diretta (dimostrazione del virus) o indiretta
(dimostrazione degli anticorpi). Fanno eccezione, ma sono evenienze
relativamente rare, le forme trombocitopeniche e la malattia delle mucose, dove
l’imponenza della sintomatologia associata (nella malattia delle mucose) alla
sua sporadicità nel gruppo aiutano in modo consistente ad indirizzare la
diagnosi.

Sulla base dell’epidemiologia del
virus, è evidente che lo sforzo diagnostico deve essere indirizzato in primis
verso i soggetti immunotolleranti, quindi deve:

·
Evidenziare le aziende al cui interno è presumibile la presenza dei soggetti immunotolleranti

·
Identificare, all’interno di esse, i soggetti immunotolleranti, in modo da
poterli eliminare

Per
quanto riguarda lo strumento vaccinale nella realtà zootecnica vi è uno scarso
livello di consapevolezza riguardo al suo uso più corretto.

Spesso
non è rispettata la tempistica richiesta per la certezza della protezione
oppure si fa uso di prodotti inadeguati per garantire la protezione fetale;
talvolta la vaccinazione viene iniziata in età molto giovane, ancora in
presenza di anticorpi colostrali e senza una attenta valutazione della
necessità o meno di proteggere anche gli animali molto giovani.

Il
controllo della BVD basato sulla sola vaccinazione risulta ampiamente
inadeguato ai fini dell’eradicazione della malattia, mostrandosi l’unica alternativa
possibile solo nei casi in cui non sia possibile ottenere un adeguato livello
di biosicurezza nell’allevamento.

L’implementazione
di un efficace piano di eradicazione è possibile e permetterebbe sia il
controllo della malattia che la sua eliminazione dall’allevamento rendendo così
superflua la vaccinazione ed i rischi che da essa derivano (in particolare
pressione selettiva, reazioni avverse ed efficacia altalenante). Nei Paesi
Scandinavi il piano di eradicazione nazionale, in atto già dagli anni ’90, ha
dato ottimi risultati sia dal punto di vista dell’eliminazione dell’infezione
(99% di aziende free in Danimarca) che del rapporto costi/benefici.

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